腫瘤的靶向治療

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靶向治療(targeted therapy)主要是針對腫瘤細胞內一些特有的生物學標志或信號傳導通道中重要的蛋白質或酶,阻斷腫瘤發展過程中的關鍵受體并糾正其異常的病理生理過程。由于這類藥物具有靶向性和非細胞毒性的特點，主要對腫瘤細胞起調節和穩定作用，因此與細胞毒性藥物在作用機制和毒副反應的表現等方而均有很大不同，為了與傳統的細胞毒類藥物相區別，將這類藥物稱為細胞增殖抑制藥。有人做了一個通俗的比喻，將靶向治療藥物稱為“激光制導炸彈”，而把細胞毒類藥物稱為“集束炸彈”，就是說前者的作用目標更明確，而后者對腫瘤組織以外的人體正常組織器官的損害更廣泛。腫瘤靶向治療在短短幾年內得到了顯著的臨床進展，是腫瘤內科治療中最活躍的研究領域。靶向治療不僅在一些相對少見的耐藥性腫瘤中取得了突破，在常見腫瘤的治療中也有令人矚目的進展，使一些腫瘤的療效在傳統化療的基礎上有了新的提高。如EGFR-TKI用于NSCLC的一和二線治療、EGFR單克隆抗體西妥昔單抗(C225)用于晚期結直腸的一線治療。不僅如此，一些藥物已經用于晚期患者的一線治療(如貝伐單抗與化療聯合用于晚期非小細胞肺癌的一線治療、與化療聯合用于晚期結直腸癌的一線治療)，曲妥珠單抗更是成功地應用于Her-2陽性乳腺癌的輔助治療。
腫瘤靶向治療，憑借其特異性與靶向性，靶向治療在腫瘤治療中將發揮越來越重要作用。主要的靶向治療有：
1、抗體治療
目前抗體治療多用在血液腫瘤的治療上,也取得一些比較好的效果,但在實體瘤仍存在難題,治療的抗體很難進入實體腫瘤內部，因此治療大體積實體腫瘤的療效仍不十分理想。
2、基因治療和病毒治療
主要原因是載體存在以下問題：①不能特異性靶向腫瘤細胞；②治療基因在腫瘤細胞中高效表達低，不足以殺滅腫瘤。
3、抑制血管新生
目前已有多種新生血管的抑制因子進行臨床試驗，這些抑制因子無明顯毒副作用，但由于新生血管形成的機制遠比人們想象的復雜，絕大多數新生血管抑制因子臨床療效并不理想。國內最近剛上市的內皮抑素,不知道效果如何。
抑制血管因子的治療我們詳細介紹一下，先區別一個概念：
Vascular targeting agents：aimed specifically at the existing tumor vasculature.
Anti-angiogenic agents： target angiogenesis or the new growth of tumor vessels.
該治療思路起源于哈佛醫學院兒童醫院的Folkman J教授，早在1971年的N Engl J Med雜志（1971 Nov 18;285(21):1182-1186）Folkman J醫師以“Tumor angiogenesis: therapeutic implications”標題為我們提供了一種治療腫瘤的新的思維：抑制血管生成從而致使腫瘤細胞饑餓而死。他認為：實體瘤如果沒有新生血管供給足夠必需的營養成分，其生長難以超過1～2mm3。新血管的生成是一個復雜的過程。構成血管壁的內皮細胞有較強的分裂增殖潛能，在一定的細胞因子作用下被激活，可產生基質金屬蛋白酶(MMP)，MMP可降解細胞外基質成分，內皮細胞便進一步侵入基質并分裂增殖，新的內皮細胞簇形成管狀結構，最后形成新的毛細血管網，以保證組織生長和修復。新血管的生成嚴格地受某些刺激因子和抑制因子的精密調控。在此基礎上，可以通過干擾血管形成的辦法殺傷腫瘤。
內源性血管生成調節因子的分為 ：1. 血管生成因子----特異性作用因子,VEGF家族血管生成因子; 非特異性作用因子 FGF家族HGF ,PDGF ,EGF ,IL-8，低濃度的TNFa與TGFβ癌基因（v-ras,K-ras,c-src,fas,V-yes ）HIF-1,基質金屬酶 MMP-2,MMP-9,MMP-14等；2. 血管生成抑制因子----大分子蛋白前體酶解片段 血管生成抑制素，抗血管生成性抗凝血酶Ⅲ，內皮細胞抑制（endostatin），其它膠原蛋白酶解片段 ，細胞因子 PF4 ,IFN-α,IFN-γ, IL-12 IL-12，絲氨酸蛋白酶抑制劑 PEDF, Maspin ，含TSP-Ⅰ型重復模序的血管生成抑制因子 TSP-1, TSP-2, Angiopoietin，組織金屬蛋白酶抑制劑 TIMP-1, -2, -3, -4 ，抑癌基因 P53, VHL, PTEN，其它血管生成抑制因子。以上兩類因子組成一個所謂的“Angiogenic switch” ，共同調節血管的生長。
所以如果要抑制腫瘤血管的生成，主要從抑制血管生成因子的作用，加強血管生成抑制因子的效能。
4、靶向腫瘤干細胞
腫瘤干細胞目前已在白血病、乳腺癌及腦膠質瘤中得到證實。雖然腫瘤干細胞在腫瘤中只占極少數，但極有可能是腫瘤發生、耐藥、復發及轉移的根源。科學家希望能發現腫瘤干細胞的特征性抗原表達，以便設計單克隆抗體去殺滅它，但這種幾率不會太大。目前更大的可能來自腫瘤干細胞與正常干細胞內信號轉導不同，通過小分子藥物阻斷這個途徑的可行性。
5、靶向腫瘤細胞信號傳導途徑
腫瘤的發生、發展與細胞增殖、凋亡等信號傳導通路中某一個環節密切相關。信號傳導最重要的分子之一是蛋白質酪氨酸激酶，針對后者開發靶向藥物成了抗癌藥物的研究熱點之一。目前已被美國FDA批準的小分子STI－571（Gleevec或Glivec）可特異性殺死腫瘤細胞。
各種靶向治療藥物在不同腫瘤的試用、與不同化療方案的組合、維持治療、序貫治療、聯合靶向治療等都在積極的探索中。除了人們熟悉的種類外，各種新的作用機制的藥物都在研究中。
多數單克隆抗體類的靶向治療藥物單用時有效率較低，即使有效的患者也常產生繼發耐藥。其部分原因在于腫瘤的病理生理機制的復雜性和不均一性，同一疾病是多種因素相互作用的結果，并且在不同患者、同一患者的不同疾病階段都可能有所不同。因此，目前單克隆抗體類靶向治療藥物常常與細胞毒類藥物聯合使用，或者與其它靶向藥物間聯合使用。腫瘤在發病早期負荷較小時，往往具有較少的分子生物學異常，將靶向治療藥物推向輔助治療是近年來臨床研究的一個方向，這需要對疾病的早期分子事件有準確的認識。此外，探討有效的療效預測指標、選擇合適的患者進行靶向治療，也可以相對提高靶向治療的效果。





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